2023年12月发表在《Precision Nutrition》杂志上的文章，题目为Precision Nutrition: 8 stages and 5 dimensions (精准营养：8个阶段和5个维度）。

前言和背景

营养是人类维持生命存续、生长发育和健康状态的重要物质基础，也事关人民生活质量的提高和社会经济的发展。过去几十年来，中国的粮食供应和生活水平有了大幅改善，这对人群的营养和健康状况产生了显著的积极影响。尽管取得了这些进展，但仍有一些挑战有待解决，包括营养不良和营养过剩的双重负担；与营养有关的疾病和不健康的生活方式的高流行率；以及营养补充剂的利用不足；这些问题都已成为影响人口健康的关键因素。

营养不良是指营养摄入不足或过量、必需营养不平衡或营养利用受损。营养不良是一个重大的社会经济问题，持续阻碍全球发展。营养不良不仅影响身心健康，而且还导致危及生命的疾病的发生。据估计，各种形式的营养不良每年给社会造成的损失高达3.5万亿美元，仅超重和肥胖每年就造成5000亿美元的损失。营养不良的后果包括儿童死亡率、成人残疾、与饮食有关的非传染性疾病、以及巨大的经济和人力资本成本的增加。改善营养状况可以在人口健康和发展的各个方面产生强大和积极的影响，如减少贫困、促进社会的和谐稳定、环境的可持续发展。正如联合国前秘书长科菲·安南说过，“营养是发展的最佳动力之一，激发了社会和经济改善的良性循环，如增加教育和创造就业机会”。

微量营养素缺乏由于其症状不太明显而往往被忽视，然而，它是营养不良的一个关键方面。微量营养素缺乏是指由于一种或多种维生素或矿物质的摄入或吸收不足而导致的营养不良状态。一些微量营养素，包括铁、锌、维生素A、叶酸和碘，已经受到了全球的关注，因为与这些营养素摄入不足相关的不良影响已成为全世界的问题。如果没有多样化的饮食，足量摄入这些微量营养素是极其困难的。由于微量营养素摄入不足而导致的营养状况不平衡会增加患严重疾病的风险，并加速其发展。

在中国人口中有很高比例的营养失衡，特别是微量营养素的摄入不足，如叶酸和维生素D。要最有效地改善国民营养和健康，重要的是针对个人的特点制定营养建议和补充计划。在此背景下，以营养遗传学和营养基因组学为科学理论指导的精准营养概念应运而生，该概念的提出和发展促进了营养防控疾病的科学探索。

即以营养遗传学和营养基因组学为理论指导基础上的，结合多组学以及流行病学调查等多领域的研究，旨在实现个体化和精准化的营养检测和推荐为一体的系统化解决方案，指出精准营养可在三个层次上进行：1.传统营养，遵循按年龄、性别和社会决定因素划分的人口组的一般准则；2.个性化的营养，也考虑到与个人当前营养状况相关的表型信息（如生化和代谢分析、人体测量学和身体活动） ；3.基因型指导的精准营养，考虑罕见或常见的基因变异，确定个体对某些营养计划的反应。

越来越多的研究在探索遗传学和营养学（营养基因组学）之间的联系，这使解释个体基因组成的个性化营养项目的发展成为可能。近年来，由于大规模实验室和生物信息学技术的发展，遗传信息的可用性大大增加。涌现了大量机会去探索个体间的遗传差异及其与营养相关的代谢变异的关系。多种遗传变异已被发现会影响营养物质的代谢。在营养摄入量相似但基因型不同的人群中，经常观察到不同的健康结局。

此外，为了有效地从营养学方法和数据输出（从生物分子测定到统计方法）的复杂性和多样性中受益，人们需要为给定的实验设计选择适当的方法，必须利用适当的统计和生物信息学工具来解释数据和方法。

营养基因组学利用了在营养学和基因组学领域发展起来的许多方法，包括高通量组学技术，例如基因组学、转录组学、蛋白质组学、宏基因组学、代谢组学和表观基因组学。营养基因组学评估需要一种系统生物学方法，该方法使用许多高通量组学平台来识别与营养敏感相关的代谢过程。每个分析平台（基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学或表观基因组学）都提供必要且互补的信息，需要对其进行适当整合，以充分了解饮食和健康的潜在机制。

最后，重点针对未患病但营养状况不佳的潜在高危人群，以及已患病且营养状态有待改善的人群，通过精准的筛查和诊断，结合人群大数据分析提供的科学支撑，通过治疗和预防相结合，实现慢性疾病的精准营养干预。通过精准营养，可以建立起慢性疾病管理、医疗护理和老年护理的新模式，更有效地解决慢性疾病病人以及慢性疾病高危人群的健康问题。为了利用大规模人口的饮食和营养数据，必须积极整合人工智能、大数据、先进模型、云技术、区块链等信息方法。通过保持在科学技术的前沿，我们可以建立出最全面、最动态的营养解决方案，以预防疾病和促进健康知识。

精准营养的8个阶段和5个维度

基于上述理论基础，我们开发了精准营养的“8个阶段和5个维度”新框架，如图1所示。

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图1：精准营养的“8个阶段和5个维度”的框架。

1. 第一个阶段，通过每天摄入足够营养的食物来满足生存需求。

2. 第二个阶段，根据常识判断，广泛使用产品，如复合维生素来满足人口的健康需求。

3. 第三个阶段，为了满足未成年人、老年人和孕产妇的特殊需要，任何容易确定和纠正的维生素缺乏症都要用相应的营养产品来治疗。这种补充是根据现有的临床证据或经验开的。

在此，我们描述一个例子，说明如何使用观察性和临床证据来确定从补充叶酸以降低脑卒中风险中获益最大的人群。2007年我们团队在Lancet发布的荟萃分析显示，叶酸治疗可显著降低脑卒中风险18%，其效果在没有叶酸强化地区的人群中更为显著，这些地区的脑卒中风险降低了25%；此后，著名的HOPE-2研究以脑卒中作为终点的再分析结果显示，叶酸等B族维生素降低脑卒中风险25%，对高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和生活在非叶酸强化地区的人群来说，降低脑卒中风险的效果更大。

2015年JAMA发表了中国脑卒中一级预防试验（CSPPT）的研究结果，为叶酸预防脑卒中的有效性提供了循证医学证据。CSPPT是一项在中国进行的多中心、双盲、随机对照试验，共纳入20702例高血压患者，被随机分配接受依那普利和叶酸治疗，10.8 mg/day，或依那普利治疗，10 mg/day，经过4.5年（中位数）的治疗后，结果显示：依那普利和叶酸的降压治疗显著提高了血清叶酸水平，降低了Hcy水平，并显著降低了21%的首发脑卒中风险[风险比（hazard ratio，HR）：0.79；95%置信区间（confidence interval，CI）：0.69，0.93）。CSPPT结果发布之后，从2016年到2022年，在不同的期刊上也报道了类似的结果，包括：J Am Coll Cardiol，Lancet Neurol和 Neurology，来自不同国家和地区研究团队，发表了超过7个关于叶酸和脑卒中的大型国际随机对照临床试验的荟萃分析。

4. 第四个阶段，也就是精准营养的初级阶段，需要从五个维度联合考虑。本阶段五个维度的一个例子如下：

（1）营养需求维度：基于营养素的不同剂量。

（2）人群特征维度：营养缺乏的程度因人而异

（3）产品维度（以叶酸为例）：不同剂量的叶酸产品。

（4）检测项目维度：评估单营养素水平。

（5）依托平台维度：简单的营养需求计算。

叶酸缺乏或膳食叶酸摄入缺乏的指标很多，包括血清叶酸水平降低、红细胞叶酸降低、血清Hcy水平升高、骨髓等快速增殖的组织细胞发生变化、巨幼红细胞性贫血。膳食调查、实验室生化检测、体格检查、临床症状和体征是综合评价个体叶酸水平的主要手段。通过检测血清/血浆、红细胞、尿酸水平来评估体内叶酸状态的常见形式。

血清叶酸是近期叶酸营养状况的一个指标，单独检测血清叶酸不能区分一过性膳食叶酸摄入不足和慢性叶酸缺乏状态。红细胞叶酸水平可反映慢性或长期叶酸营养状况（4个月内），因此，该方法更适合于平均叶酸干预效果。叶酸测定方法中最经典、最可靠的是微生物法[世界卫生组织（World Health Organization，WHO）强推荐，中等质量证据]。

目前在普通人群中推荐、有效和安全的叶酸补充剂量为每日0.4~1mg。值得注意的是，长期高剂量（＞1mg/d）补充叶酸（包括叶酸强化食品）可能构成健康风险。例如，已发现高剂量会增加某些癌症风险（如结直肠癌、前列腺癌）、掩盖维生素B12缺乏的早期表现、加重神经系统退行性病变、与其他药物相互干扰、影响锌的吸收、降低叶酸吸收率、降低免疫力等。

在一个具有全国代表性的美国成年人大样本（NHANES 2011-2014）中，Liu等人首次证明了低和高血清总叶酸水平（Q1：＜26.1 nmol/L和Q4：≥54.6 nmol/L）与全因和特定原因死亡的风险增加有关。在接受叶酸治疗后，叶酸组更有可能达到较高的叶酸水平，而对照组的叶酸水平仍然不足。在挪威维生素（NORVIT）试验中也发现了这一点，其中对照组的叶酸水平约为12 nmol/L，叶酸组为65 nmol/L。维生素干预预防脑卒中（VISP）的研究显示，在18个月时，高剂量配方组接受2.5 mg/天叶酸，血浆叶酸的平均水平超过80 nmol/L，低剂量配方组接受20 μg/天叶酸，血浆叶酸的平均水平低于30 nmol/L。

相反的情况是，在CSPPT的叶酸强化组中，经过4.5年治疗后，叶酸水平从18.1 nmol/L上升到45.1 nmol/L，这在低NHANESFA死亡风险组的范围内（Q2-Q3：26.1-＜54.6 nmol/L）。因此，通过叶酸水平的检测和简单计算，可以根据每个人群调整叶酸营养产品的适当剂量，基本可以达到精准营养的初级阶段。

5. 第五个阶段，五个维度变得更加复杂：

（1）营养需求维度：基于基因组学。

（2）人群特征维度：基因突变影响营养物质的吸收和代谢。

（3）产品维度（以叶酸为例）：叶酸或5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）（取决于基因）。

（4）检测项目维度：单类营养素水平+基因。

（5）依托平台维度：复杂的计算器，大数据（1万+）。

6. 第六个阶段，五个维度继续发展

（1）营养需求维度：根据个人生活习惯和身体状况确定。

（2）人群特征维度：吸烟、酗酒或身体状况异常。

（3）产品维度（以叶酸为例）：叶酸或5-MTHF（高剂量）。

（4）检测项目维度：单类营养素水平+基因+肝肾功能。

（5）依托平台维度：AI（算法）、大数据（10万+）。

MTHFR是叶酸代谢转化为其生物活性形式，5-MTHFR。与野生型CC基因型相比，MTHFR 677 TT基因型突变株的群体的MTHFR酶活性降低了70%。在CSPPT试验中，在TT基因型患者中，对于基线血浆叶酸水平低于9.1 ng/ mL的患者，补充叶酸的益处并不显著，但对于基线血浆叶酸水平高（＞9.1 ng/mL）的患者获益显著。对于具有TT基因型的低叶酸人群，可能需要更大剂量的叶酸。剂量应该增加多少是一个尚未回答的重要问题。叶酸在体内的代谢受多种因素影响，在制定叶酸补充方案时（补充剂量、时间、类型等），除了考虑遗传（MTHFR C677T基因型）、还需要考虑生理（年龄、性别）、疾病、用药及生活方式（膳食叶酸摄入、饮酒）、其他相关营养素状况等，做到个体化补充，并避免过量补充带来的健康风险。

CSPPT分析发现，吸烟和基线叶酸水平对于脑卒中的影响有交互作用。在校正混淆变量后，不吸烟者随着基线叶酸水平的升高，脑卒中的风险下降（HR：0.89；95% CI：0.79–0.99；P =0.043)。对于不吸烟者，高基线叶酸水平是脑卒中的保护因素。在吸烟者中没有发现这种关系。总的来说，在叶酸缺乏的不吸烟者中，补充叶酸可降低脑卒中风险64%；但对于叶酸水平正常的吸烟者，补充叶酸仅降低31%的脑卒中风险。

第五和第六阶段的关键进展是同时评估高血压和脑卒中等疾病高危人群的营养、代谢和基因型特征。通过对相关疾病营养代谢病因机制和遗传易感性的深入了解，开展早期营养筛查、营养强化平衡、精准营养的智能健康管理。

7. 第七个阶段

（1）营养需求维度：基于靶向代谢组学。

（2）人群特征维度：代谢紊乱，相应代谢指标异常。

（3）产品维度（以叶酸为例）：一碳代谢营养学：叶酸-维生素B12-维生素D。

（4）检测项目维度：多营养素水平+基因+肝肾功能+单代谢组标记物。

（5）依托平台维度：AI（算法）、大数据（50万+）、云计算。

8. 第八个阶段

（1）营养需求维度：基于多靶向代谢组学。

（2）人群特征维度：多个代谢通路紊乱、指标异常。

（3）产品维度（以叶酸为例）：一碳代谢+其它代谢通路。

（4）检测项目维度：全面营养素水平+基因+肝肾功能+多代谢组标志物。

（5）依托平台维度：AI（算法）、5G+通信、大数据（100万+）、云计算、区块链、ChatGPT。

营养代谢组学是基础营养和营养流行病学的交叉研究领域。临床和流行病学研究在这些方面虽然积累了大量的证据，但是不同人群、环境、生活方式、营养水平等因素混杂其中，表现为不一致，乃至彼此冲突的结果均有报道。这提示研究者，特定的结果和推论只产生于特定的研究人群。

例如，血清/红细胞叶酸和血浆总Hcy是评价叶酸状况的常用指标。个体叶酸状况与遗传、生理、行为（如饮酒、膳食叶酸和相关营养素摄入）、疾病（如胃肠道紊乱）、药物（拮抗叶酸代谢）等多因素有关。因此，需进行更全面的评价。建立可以预测和识别叶酸代谢异常的指标集/结构方程，建立组学标志物，是未来发展方向。

在可预见的未来，精准营养将通过多目标代谢组学、总营养水平检测、总营养基因筛选，结合人工智能和机器学习，提供准确的营养补充产品和疾病预测模型，以及全面的生命周期健康管理项目。精准营养有望促进疾病预防的进步，实现慢性病的零水平预防，促进健康，减轻医疗和社会负担

讨论

精准营养可以根据8个阶段和5个维度及人类的个体特征来实施营养策略，从而实现健康管理、疾病预防、早期诊断、疾病治疗和健康优化的系列目标。精准营养建立在营养生物学研究、观察性研究、随机对照试验等多学科数据所获得的认知和理解的基础之上。同时，新兴和先进的组学技术也有助于建立强大的个性化营养数据库，这些方法和技术的结合能够帮助我们更好地理解营养干预对个体和群体的潜在影响。

通过8个阶段和5个维度来逐步实施精准营养策略，从而实现健康管理、疾病预防、疾病治疗和健康优化的目标。随着基因、转录、代谢、蛋白质和微生物等各种组学以及大数据分析技术的快速发展和广泛应用，为精准营养及健康政策的实现提供了巨大的机会。各种分析检测技术、多种组学学科、系统生物学和大数据的结合，将极大地促进疾病治疗与特定营养素或其他膳食因素相关的新型生物标志物的发现，用于疾病治疗。未来基于组学的精准营养研究可为疾病的防治提供更加精准的饮食建议和营养干预方案。

我们团队正在积极开展的“中国精准营养与健康KAP真实世界研究”，在临床营养学等多学科专家和专业协会的推动下于2021年正式启动。随着精准营养研究的开展，有望围绕肿瘤、心血管和肥胖等疾病，建立流行病学、生物学、医学与营养组学（基因组学、表观遗传学、转录组学、蛋白质组学、微生物组学和代谢组学）等不同方向的多学科协作团队，为国内国际制定标准提供高质量的科学依据和循证证据。基于百万队列研究人群的膳食习惯、活动方式、生活行为和营养数据信息的采集与分析，探索饮食营养与疾病发展的内在机制，预测营养健康结局，开发营养决策支撑算法，提供饮食优化，利用精准营养获得基于循证的研究结果。在此基础上，我们的目标是建立一个全面、动态的营养科学评估和干预方案，最终达到8个阶段和5个维度框架的最高水平，实现预防疾病和改善全民健康的目标。